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貴州吉創(chuàng)將三種先進治療惡性黑色素瘤策略結合可顯著改善治療結果
研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用溶瘤病毒T-VEC和一種MEK抑制劑可顯著增強治療反應和對腫瘤細胞的殺傷能力，而且往這種治療方案中加入一種PD-1阻斷劑可進一步改善治療反應。
大約一半的黑色素瘤是由BRAF基因發(fā)生的突變促進的，而且抑制相同通路中另一個基因---BRAF或MEK---的藥物可顯著改善許多患者的治療結果。然而，耐藥性經常會出現(xiàn)，特別是當幾種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合使用時。靶向阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的分子（比如PD-1）的免疫檢查點抑制劑也導致重大的治療改善，但是使用免疫檢查點抑制劑可能具有毒副作用。
溶瘤病毒能夠直接感染和殺死腫瘤細胞，并且激活先天性免疫反應和適應性免疫反應，因而是另一種指導抗腫瘤免疫反應的方法。這項新的研究中使用的這種病毒（即T-VEC）是第一種也是迄今為止唯一一種獲得美國FDA批準的病毒。
在這項新的研究中，Kaufman和他的同事們首先在人黑色素瘤細胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了聯(lián)合使用BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）和T-VEC的潛力。盡管這種聯(lián)合使用導致對BRAF發(fā)生突變的人黑色素瘤細胞系的殺傷能力增強，但是這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用T-VEC和MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）---最初用作對照---促進發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細胞系和未發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細胞系死亡。
隨后在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中驗證了這些改善的治療結果，并鑒定出這種內在機制的幾個方面，包括對細胞毒性CD8+ T細胞和一組樹突細胞的依賴性以及以PD-1和PD-L1表達增加為特征的炎性反應產生。
這些研究結果導致這些研究人員嘗試了T-VEC、曲美替尼和一種PD-1靶向單抗的聯(lián)合使用，這導致在黑色素瘤小鼠模型中更加有效地根除腫瘤?？傮w而言，雖然單獨使用T-VEC或MEK抑制劑曲美替尼在大約20％的小鼠中產生了治療反應，但是聯(lián)合使用這兩者（即雙重組合）可將治療反應率提高至50％，聯(lián)合使用這三者（即三重組合）可將治療反應率提高至將近100％。
還在結腸癌小鼠模型中測試了這種雙重組合和三重組合，結果觀察到相似的結果---當T-VEC與曲美替尼或抗PD-1藥物聯(lián)合使用時，小鼠的存活率顯著提高，而且這種三重組合完全根除了所有接受治療的小鼠體內的腫瘤。
盡管仍然不知道這種效果---比如增強抵抗未發(fā)生BRAF突變的腫瘤的免疫反應---背后的機制，但是T-VEC與曲美替尼之間的相互作用似乎也參與其中。來自結腸癌動物模型的這些數(shù)據(jù)提示著這種組合治療有潛力用于治療除黑色素瘤之類的疾病。如今，需要開發(fā)適當?shù)呐R床試驗以便觀察這種方法是否讓患上黑色素瘤和其他類型癌癥的患者受益。
大約一半的黑色素瘤是由BRAF基因發(fā)生的突變促進的，而且抑制相同通路中另一個基因---BRAF或MEK---的藥物可顯著改善許多患者的治療結果。然而，耐藥性經常會出現(xiàn)，特別是當幾種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合使用時。靶向阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的分子（比如PD-1）的免疫檢查點抑制劑也導致重大的治療改善，但是使用免疫檢查點抑制劑可能具有毒副作用。
溶瘤病毒能夠直接感染和殺死腫瘤細胞，并且激活先天性免疫反應和適應性免疫反應，因而是另一種指導抗腫瘤免疫反應的方法。這項新的研究中使用的這種病毒（即T-VEC）是第一種也是迄今為止唯一一種獲得美國FDA批準的病毒。
在這項新的研究中，Kaufman和他的同事們首先在人黑色素瘤細胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了聯(lián)合使用BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）和T-VEC的潛力。盡管這種聯(lián)合使用導致對BRAF發(fā)生突變的人黑色素瘤細胞系的殺傷能力增強，但是這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用T-VEC和MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）---最初用作對照---促進發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細胞系和未發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細胞系死亡。
隨后在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中驗證了這些改善的治療結果，并鑒定出這種內在機制的幾個方面，包括對細胞毒性CD8+ T細胞和一組樹突細胞的依賴性以及以PD-1和PD-L1表達增加為特征的炎性反應產生。
這些研究結果導致這些研究人員嘗試了T-VEC、曲美替尼和一種PD-1靶向單抗的聯(lián)合使用，這導致在黑色素瘤小鼠模型中更加有效地根除腫瘤?？傮w而言，雖然單獨使用T-VEC或MEK抑制劑曲美替尼在大約20％的小鼠中產生了治療反應，但是聯(lián)合使用這兩者（即雙重組合）可將治療反應率提高至50％，聯(lián)合使用這三者（即三重組合）可將治療反應率提高至將近100％。
還在結腸癌小鼠模型中測試了這種雙重組合和三重組合，結果觀察到相似的結果---當T-VEC與曲美替尼或抗PD-1藥物聯(lián)合使用時，小鼠的存活率顯著提高，而且這種三重組合完全根除了所有接受治療的小鼠體內的腫瘤。
盡管仍然不知道這種效果---比如增強抵抗未發(fā)生BRAF突變的腫瘤的免疫反應---背后的機制，但是T-VEC與曲美替尼之間的相互作用似乎也參與其中。來自結腸癌動物模型的這些數(shù)據(jù)提示著這種組合治療有潛力用于治療除黑色素瘤之類的疾病。如今，需要開發(fā)適當?shù)呐R床試驗以便觀察這種方法是否讓患上黑色素瘤和其他類型癌癥的患者受益。
